Enfermedad de Cushing

INTRODUCCIÓN

El adenoma de hipófisis que produce y secreta en exceso a la hormona corticotrofina (ACTH, por sus siglas en inglés)produce un cuadro clínico denominado enfermedad de Cushing.

Las personas con enfermedad de Cushing tienen demasiada corticotrofina, la cual a su vez estimula la producción y secreción de cortisol por parte de las glándulas suprarrenales (ubicadas por encima de los riñones). Este exceso de cortisol es el que produce el cuadro clínico.

Cabe destacar que en condiciones normales tanto la ACTH y subsecuentemente el cortisol se secretan en pulsos a lo largo del día (siendo el pico máximo de secreción alrededor de las 8 a.m.). Lo que ocurre en la enfermedad de Cushing es que se pierde ese ritmo de secreción en pulsos (ritmo circadiano) resultando en una mayor producción endógena de cortisol a lo largo del día.  

El cortisol, también conocido como la hormona del estrés, tiene entre sus funciones principales normales: regular el nivel de glucemia sanguíneo (gluconeogénesis); participar del metabolismo de lípidos, hidratos de carbono y proteínas; regular la homeostasis del agua e iones (acción mineralocorticoide); modular el sistema inmunológico; controlar la tensión arterial y la formación ósea.

El exceso de corticoides en sangre produce un cuadro clínico denominado síndrome de Cushing, el cual puede tener múltiples causas. Cuando el síndrome de Cushing es producido por un adenoma de hipófisis que secreta ACTH, se denomina a esta entidad enfermedad de Cushing. Harvey Cushing fue un eximio neurocirujano del siglo pasado que describió el síndrome y la enfermedad que llevan su nombre.

Al tipo de adenoma de hipófisis que secreta ACTH se lo conoce como corticotropinoma y representa alrededor del 10% de todos los adenomas de hipófisis en la práctica médica.

La enfermedad de Cushing es muy infrecuente, con una incidencia entre 0.7 a 2.4 casos nuevos por millón de habitantes por año.

Existe una mayor tendencia a producirse en mujeres en una proporción entre 5 a 15 veces más que en los hombres. La edad de aparición es entre los 20 y 50 años, siendo muy rara en los niños y adolescentes.

Es importante saber que en el momento del diagnostico alrededor del 85% de los adenomas que producen enfermedad de Cushing son microadenomas (menores a 10 mm) por lo que los resultados de una cirugía transnasal transesfenoidal se ven favorecidos, siendo ésta la primera opción terapéutica.

 

 

Harvey Cushing (1869-1939)

 

PRESENTACIÓN CLÍNICA

El cuadro clínico es el de un síndrome de Cushing y está compuesto por:

Cambios fisonómicos y síntomas

• Obesidad abdominal con los brazos y las piernas delgados (obesidad centrípeta).
• Cara redonda (cara de luna llena).
• Plétora facial, acné e hirsutismo.
• Acumulación de grasa entre los hombros (giba dorsal) y a nivel del hueco supraclavicular.
• Estrías rojo-vinosas en la piel del abdomen, los muslos y las mamas.
• Piel adelgazada con propensión a la formación de hematomas espontáneos sin relación con algún trauma.
• Telangiectasias.
• Crecimiento excesivo de vello en la cara, el cuello, el tórax, el abdomen y los muslos.
• Alopecia en las mujeres.
• Dificultad para la cicatrización de heridas en piel.
• Infecciones fúngicas oportunistas en piel y en uñas.
• Acantosis nigricans.
• A nivel del sistema nervioso: ansiedad e insomnio, depresión, déficits en la memoria y en la atención, cuadros de euforia o psicosis.
• A nivel ocular: glaucoma y/o cataratas.
• A nivel gastrointestinal: ulcera péptica.
• A nivel sanguíneo: anemia, enfermedad tromboembólica, inmunosupresión, hipocalcemia, hipopotasemia.
• A nivel urinario: aumento de la sed y la micción (polidipsia y poliuria); cálculos renales.
• A nivel reproductivo: oligo-amenorrea e infertilidad (mujeres); reducción de la libido, impotencia e infertilidad (hombres).
• A nivel locomotor: debilidad muscular marcada y fatiga especialmente en la musculatura proximal, dolores articulares y osteoporosis (fracturas en las costillas y en la columna vertebral espontaneas).

Cambios metabólicos y/o funcionales

• Hipertensión arterial.
• Obesidad.
• Resistencia a la insulina o Diabetes Mellitus.
• Dislipemia.
• Hipopotasemia e hipocalcemia.
• Inmunosupresión.

Clínica relacionada con el efecto compresivo del adenoma

• Dolor de cabeza (cefalea).
• En el caso de macroadenomas (muy raros en la enfermedad de Cushing) puede haber: alteración de la visión, hiperprolactinemia por “efecto tallo” y/o hipopituitarismo.

Algunos de los signos y síntomas clínicos son típicos de un síndrome de Cushing y pueden orientar a la sospecha diagnóstica, estos son: las estrías rojo-vinosas, la plétora facial, la debilidad muscular proximal, la piel adelgazada, los hematomas espontáneos y la osteoporosis de causa incierta.

 

 

 

 

DIAGNÓSTICO

El diagnostico final de la enfermedad de Cushing no es sencillo y requiere de múltiples estudios que se realizan de manera escalonada y, frecuentemente, es necesario repetirlos en varias oportunidades para arribar al diagnóstico correcto.La interpretación de los resultados debe quedar en manos de un neuroendocrinólogo con experiencia, para así evitar errores de interpretación y fallas en el tratamiento.

 

 

Laboratorio Hormonal

Lo primero que debe realizarse ante la sospecha clínica de un síndrome de Cushing es confirmar el mismo mediante una serie de estudios de laboratorio. Estos estudios determinan si existe una producción elevada de cortisol por el organismo. Se necesitan dos o más de las siguientes pruebas positivas, para determinar síndrome de Cushing:

• Cortisol libre urinario de 24  horas (C.L.U. 24 hs)
  Mide la cantidad de cortisol producida por el organismo en un día que es excretada en orina en forma de cortisol libre.  Es una prueba sencilla de realizar que solo implica recolectar la orina por 24 horas. No se debe administrar glucocorticoides, no ingerir excesivamente líquidos ni aplicar cremas que contengan corticoides durante la recolección de la orina.
  En caso de que los valores sean superiores a lo normal (varía según el laboratorio y la técnica con que se realice el análisis), se sugiere volver a repetir el test antes de avanzar con otros estudios.

• Cortisol en saliva de medianoche
  Normalmente el cortisol se secreta en sangre de manera cíclica durante el día, encontrándose su mayor nivel alrededor de las 8 a.m. y su menor nivel cerca de las 23 p.m. Algo similar ocurre en la saliva, en donde se encuentra en su mínimo nivel alrededor de la medianoche. En el síndrome de Cushing, donde se pierde el ritmo normal de secreción (ritmo circadiano), el dosaje de cortisol en saliva superara los valores normales.
  Hay que tomar una muestra de saliva a las 23 hs bajo algunas medidas especiales (no beber licores, no fumar ni mascar tabaco al menos por un día).
  En caso de que los valores sean superiores a lo normal, se sugiere volver a repetir el test antes de avanzar con otros estudios.
   
• Prueba de supresión con 1 mg de dexametasona (Test de Nugent)
  Normalmente la toma de dexametasona inhibe la producción de cortisol. En el síndrome de Cushing la ingesta de 1 mg de dexametasona a las 23 hs y el dosaje de cortisol en sangre a las 8 a.m. del día siguiente no inhibirá la producción de cortisol (no suprime), el cual persistirá elevado en sangre.
   
• Prueba con dosis de 4 mg de dexametasona (Test de Liddle débil)
  En este caso se ingiere 0.5 mg de dexametasona cada 6 horas durante dos días (un total de 4 mg) y se dosa el cortisol en sangre a la mañana del tercer día. En el caso de síndrome de Cushing no se inhibe la producción de cortisol (no suprime), el cual persistirá elevado en sangre.
  Esta prueba es de mayor utilidad para diferenciar algunas situaciones que pueden elevar los niveles de cortisol pero que no son un síndrome de Cushing. Estas entidades pueden ser: embarazo, depresión, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, anorexia, alcoholismo, obesidad mórbida, diabetes mellitus mal controlada, insuficiencia renal, enfermedad critica  o ingesta de ciertos fármacos (anticonceptivos orales, fenitoína, fenobarbital). Estas entidades si inhiben (suprimen) la producción de cortisol durante esta prueba con 4 mg de dexametasona.

 

Una vez realizado el diagnostico de síndrome de Cushing con las pruebas de laboratorio descriptas es necesario determinar si la causa es una enfermedad de Cushing, es decir un adenoma en la glándula hipófisis; o si la causa es otra y se encuentra en otra parte del organismo fuera de la hipófisis. Para ello es necesario continuar con los siguientes análisis hormonales:

• Dosaje de ACTH (hormona corticotrofina)
  Si el valor de ACTH es bajo, la causa del síndrome de Cushing no es un adenoma de hipófisis (no es una enfermedad de Cushing) y hay que investigar con mayor detalle a la glándula suprarrenal (por ejemplo con tomografía y/o resonancia magnética).
  Si el valor de ACTH es normal o alto, la causa del síndrome de Cushing puede ser por un adenoma de hipófisis o bien por una entidad fuera de la hipófisis. Es necesario entonces avanzar con más estudios para dilucidar cuál es la causa definitiva. Para ello se realiza la prueba con dosis de 8 mg de dexametasona.
   
• Prueba con dosis de 8 mg de dexametasona
  Se mide el cortisol en sangre a las 8 a.m., ese mismo día se debe ingerir 8 mg de dexametasona a las 23 p.m. y se realiza el dosaje de cortisol en sangre nuevamente a las 8 a.m. pero del día siguiente. Las posibilidades son dos:
  En el caso de un adenoma de hipófisis (enfermedad de Cushing) se inhibe la producción de cortisol en 50% o más de un día a otro (suprime). Hay que avanzar con estudios por imágenes de resonancia magnética de hipófisis.
  En el caso de otras causas ectópicas de secreción de ACTH por fuera de la hipófisis (por ej. un tumor  pulmón),  no se inhibe la producción de cortisol (no suprime) y la diferencia del mismo de un día al otro es menor que el 50%. Es necesario avanzar con otros estudios diagnósticos.

 

Resonancia Magnética de Hipófisis con Gadolinio

Cuando se confirma por los laboratorios hormonales que la causa del síndrome de Cushing es un adenoma de hipófisis; es decir lo que se denomina enfermedad de Cushing, el siguiente paso es realizar una resonancia magnética con gadolinio con foco en la glándula hipófisis. Así, se podrá evaluar si se está en presencia de un microadenoma (lo más frecuente, 85%) o de un macroadenoma (15%).

En la actualidad existen equipos de resonancia magnética con una potencia de 3 Teslas que permiten detectar microadenomas muy pequeños de apenas algunos milímetros, que pueden pasar inadvertidos en secuencias dinámicas de resonancia hechas con equipos de menor potencia.

No obstante, si el microadenoma no puede ser detectado con precisión en la resonancia o bien existen dudas de interpretación, es necesario confirmar el diagnostico  de enfermedad de Cushing con un cateterismo de senos petrosos inferiores

Cateterismo de senos petrosos inferiores

Se realiza en algunos pacientes en donde es necesario confirmar el diagnóstico de enfermedad de Cushing debido a que la resonancia magnética no es concluyente.

El objetivo es poder confirmar la secreción de ACTH hacia la sangre venosa (específicamente hacia los senos petrosos inferiores) por parte de  un adenoma corticotropo el cual no puede ser correctamente identificado en la resonancia magnética.

Es un estudio invasivo que se realiza a través de la cateterización de ambas venas femorales a nivel inguinal y luego se asciende con el catéter hasta llegar a la base del cráneo ubicando el extremo del catéter a nivel de ambos senos petrosos inferiores de cada lado de manera simultánea.

Se toman dos muestras basales de sangre antes del estimulo. Luego se estimula la secreción de ACTH con un fármaco especifico (con CRH o con desmopresina) y se toman varias muestras de sangre diferidas por algunos minutos. En todas estas muestras de sangre, que representan a cada uno de los senos petrosos inferiores, se mide la ACTH y se la compara con la ACTH que se obtiene en sangre periférica (de alguna vena del brazo)

Se compara el gradiente (la diferencia) de ACTH entre cada seno petroso inferior y la sangre periférica. Se considera que el estudio es positivo para un adenoma de hipófisis en alguna de las siguientes dos situaciones:

• El gradiente es mayor o igual a 2 en las muestras basales.
• El gradiente es mayor a 3 luego de la estimulación farmacológica.

También el cateterismo podría contribuir a identificar la lateralización de un adenoma si el gradiente entre ambos senos petrosos es mayor a 1:4.

Campo Visual Computarizado

En el caso de que un macroadenoma sea la causa de la enfermedad de Cushing, lo cual es algo muy infrecuente, es necesario determinar si existe algún compromiso en la vía óptica (quiasma óptico, nervios ópticos, cintilla óptica). El cuadro típico de pérdida del campo visual se conoce como hemianopsia bitemporal y se produce por una compresión del quiasma óptico por el macroadenoma.

 

TRATAMIENTO

La enfermedad de Cushing dejada a su libre evolución produce un rápido deterioro en el paciente el cual puede ser potencialmente fatal si no se controla con alguna estrategia terapéutica.

Los estudios iniciales en pacientes con enfermedad de Cushing demostraron que de no mediar algún tipo de tratamiento la mitad de los pacientes podían fallecer por causas cardiovasculares (infartos de miocardio o accidentes cerebrovasculares) o por causas infecciosas durante los primeros cinco años de la enfermedad. Por fortuna, con la medicina actual centrada en la cirugía y el avance de la farmacología estas cifras han disminuido drásticamente.

Un tratamiento efectivo logra mejorar los síntomas del paciente, su calidad de vida y su expectativa de vida.

Existen varios pilares en el tratamiento: la cirugía, el tratamiento farmacológico y la radioterapia. Algunos pacientes requieren de la combinación de estas modalidades para un adecuado control de la enfermedad.

Objetivos del tratamiento

• Estado de hipocortisolismo (valores de cortisol por debajo de lo normal):
  Es el estado ideal luego de una cirugía. Se define como una reducción del cortisol sérico (dosado a las 8 a.m.) y/o valores de C.L.U. de 24 horas por debajo del límite inferior del laboratorio que realice el análisis.
   
• Estado de eucortisolismo (valores de cortisol dentro del rango normal):
  También es considerado un logro terapéutico. Se define como valores de cortisol sérico dosado a las 8 a.m. o del C.L.U. dentro de sus respectivos rangos de normalidad.
   
• Mantenimiento o recuperación de la función hipofisaria.
   
• Reducción de la morbimortalidad.

 

Cirugía transnasal transesfenoidal

Continúa siendo la primera opción terapéutica, debido a que puede lograr la remisión de la enfermedad de Cushing en alrededor del 80% de los casos.

Se recalca que esta tasa de éxito quirúrgico y el riesgo de complicaciones están relacionados directamente con la experiencia del neurocirujano.

La técnica habitual se realiza a través de la nariz en lo que se denomina cirugía transnasal transesfenoidal. La misma puede ser realizada con técnicas microquirúrgicas o por endoscopia, dependiendo de cada caso.La técnica endoscópica es la de mayor difusión en la actualidad.

La cirugía puede por sí sola ser el único tratamiento necesario y lograr controlar la enfermedad, especialmente en aquellos microadenomas que no invaden el seno cavernoso.

La mayoría de los pacientes requieren antes de la cirugía un tratamiento farmacológico (ver más adelante) con el objetivo de mejorar los síntomas antes de la operación y poder llegar a la misma en mejores condiciones. Esta decisión debe ser tomada en conjunto entre el neurocirujano y el endocrinólogo en cada caso en particular.

Luego de una cirugía es esperable un estado de hipocortisolismo, el cual se traduce por un marcado cansancio y decaimiento del paciente. Este escenario es un buen parámetro clínico de una cirugía exitosa, pero debe ser manejado con reemplazo con glucocorticoides orales (habitualmente hidrocortisona) hasta que el endocrinólogo decida cuando deben suspenderse.

 

Paciente de 20 años con una enfermedad de Cushing avanzada a causa de un microadenoma hipofisario (flechas azules).

 

La misma paciente que la figura anterior luego de una cirugía transnasal endoscópica. Nótese la mejoría clínica con el paso del tiempo y la resonancia donde ya no se evidencia el microadenoma, solo la glándula hipófisis normal.

 

Tratamiento farmacológico

En líneas generales, el tratamiento farmacológico no es la primera opción de un tratamiento definitivo. Se emplea frecuentemente con el objetivo de mejorar el estado clínico del paciente antes de la cirugía.
Por otro lado, si el paciente se ha sometido a una cirugía y la enfermedad se encuentra aún activa por algún remanente de adenoma, puede ser necesario retornar al tratamiento farmacológico.

Existen cuatro grupos de fármacos disponibles, siendo los más utilizados en la actualidad los siguientes:

• Drogas con acción inhibitoria de enzimas de las glándulas suprarrenales: son aquellas que disminuyen la síntesis del cortisol por parte de las glándulas suprarrenales. No tienen efecto sobre el adenoma hipofisario.
  • Ketoconazol
  • Mitotane
  • Etomidato
  • LCI699 (en estudio)

• Drogas con acción adrenolítica: produce atrofia y necrosis de las células de la corteza suprarrenal, sitio donde se producen los glucocorticoides endógenos.
  • Mitotane

• Drogas con acción central: son aquellas que disminuyen la síntesis de ACTH por parte del adenoma hipofisario y podrían disminuir el tamaño del adenoma. Los que han demostrado efectividad y se encuentran comercialmente disponibles son:
  • Agonistas dopaminérgicos: cabergolina
  • Análogos de la somatostatina: pasireotide

• Drogas con acción antagonista de los receptores de glucocorticoides: son aquellas que bloquean la acción de los glucocorticoides a nivel celular en todo el organismo
  • Mifepristone  

 

 

Radioterapia

En el caso de los adenomas corticotropos que producen enfermedad de Cushing, la utilización de la radioterapia queda reservada exclusivamente para aquellos casos en donde la enfermedad sigue activa a causa de algún remanente de adenoma, el cual no pudo ser controlado por la cirugía ni por un adecuado tratamiento farmacológico. La radioterapia hipofisaria nunca es la primera línea de tratamiento en la enfermedad de Cushing, y debe quedar criteriosamente indicada a través de un consenso entre el endocrinólogo y el neurocirujano. Además, hay que tener en cuenta que el resultado de la radioterapia puede observarse luego de varios años de realizada la misma, por lo que el paciente durante ese lapso deberá continuar con el tratamiento farmacológico. Las modalidades de radioterapia en la actualidad son: la radiocirugía estereotáctica o bien la radioterapia estereotáctica fraccionada.

 

 

Suprarrenalectomía bilateral

Algunos pacientes muy cuidadosamente seleccionados en donde la cirugía,  el tratamiento médico y la radioterapia han fallado y el cuadro clínico es muy severo,  pueden requerir de una suprarrenalectomía laparoscópica bilateral (resección de ambas glándulas suprarrenales). Los pacientes dejan de producir hormonas suprarrenales  por lo que una terapia de por vida con glucocorticoides y mineralocorticoides es necesaria.

Una posibilidad no deseada en un paciente con suprarrenalectomía es el desarrollo de un síndrome de Nelson: crecimiento descontrolado del adenoma hipofisario residual hacia un macroadenoma, que puede ocurrir en un 30% de los pacientes (aunque con menor posibilidad en aquellos irradiados previamente).